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开在肚皮上的“玫瑰花?#20445;?#32858;焦罕见病PMP群体的遭遇

吴小飞2019-11-18 19:47

(PMP患者林清的诊疗记录,他说这还不到总体记录的1/5  摄影 吴小飞)

经济观察网 记者 吴小飞 “像不像开在肚皮上的玫瑰花?”11月3日,PMP患者林清指着自己腹?#21487;?#20570;过手术的伤口笑着问。

(2019中国罕见病大会徽章 摄影 吴小飞)

(2019中国罕见病大会徽章 摄影 吴小飞)

随着接触采访的PMP患者越来越多,记者发现,不止是林清,几乎每个PMP患者都有类似的手术伤口,而他们的求医确诊经历也大都同样曲折:易误诊,高复发……

日常不以为意的胃肠道不适,小微的阑?#19981;?#32773;卵巢肿瘤手术等,如果没有被准确识别,很可能是一种极其罕见的慢性癌症——腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei,下称PMP)。

英国著名女演员奥黛丽·赫本(Audrey Hepburn),就因罹患PMP,在1993年1月与世长辞。这种疾病的发病率,目前全球范围内只有百万?#31181;?#20108;左右,是名副其实的罕见病。

在中国罕见病领域,颇能表达他们这?#27835;?#22856;的一句话是“罕见病医生比罕见病还罕见”。结构性专业医生的缺失,科学宣教的不足,往往意味着罕见病被误诊、被误判以及随之的误治。至患者病情恶化到普通医生可明显察觉的异常,往往为时已晚。

PMP还有自身的特殊性。该病目前尚未发?#32622;?#30830;的病因或者诱因,没有针对性的药品、更没有一劳永逸的根治方法。多数患者是在不断的复发、不断的手术中油尽灯枯。确诊前的曲折、确诊后的煎熬,都使得PMP患者从患病之日起,身心饱受蹂躏。

不管是少不更事的、还是历经沧桑的,患者求生的欲望都是相似的,他们不仅自助,而?#19968;?#20114;助。有人自学成“医”、有人无偿搭建医患沟通?#25945;ā?#26377;人不愿向“命运”低头,咬牙坚持,?#27604;?#20063;有人悄然离去……共同的心愿是,他们希望这个病被更多的人知晓和关注,希望更多的人参与PMP的研究、更希望有生之年能等来救命的药。

曲折求医路

今年49岁的王静,在?#26412;?#25171;工近30年了,老?#20197;詘不?#20845;?#30149;?013年,因为户籍所限,王芳在老家陪儿子读高?#23567;?#24403;年夏季的一天晚上,王静像往常一样,出去和邻居一起跳广场舞,突然感到腹部隐隐阵痛,次日这种阵痛并未缓解反而?#20013;?#21152;剧,再加之最近总是便意频繁,她决定去医院看看。

“?#20197;?#26469;胃里时常有堵着的感觉,之前做过好几次胃镜,都说我是慢性胃炎,自己也没太在意。”王静告诉经济观察网记者。在医生的建议下,王静在六安市第一人民医院?#32676;?#25346;了泌尿科、消化科以及?#31350;啤?/p>

明显的异常,是在?#31350;?#20570;B超时发现的。“医生说我卵巢里有个良性的囊肿,那时候我的小肚子稍微有点鼓。”王静说。当时她想去?#26412;?#20570;囊肿切除手术,但和家人商量后,鉴于医保报销比例、儿子学习以及在地方医院有熟人等因素,遂决定在当地动手术。

2013年11月1日,王静选择了有熟人相助的六安市第二人民医院做卵巢切除手术。但开腹后,医生明显发现王静的问题并不是普通的卵巢囊肿。“打开腹腔后医生诊断为双侧卵巢粘液癌,不仅要切卵巢,还要切子宫、切盲肠。”王?#19981;?#24518;道,手术时王静的丈夫还在?#26412;?#27809;有直?#30331;?#23646;能签手术同意书,在身边照顾她的同学哭着打电话找人。

被诊断为“癌症”后,王静心底生出了一种时日无多的绝望。“手术之后我就提前进入了老年状态,什么奋斗啊、拼搏啊,都不要想了,只能等死。”术后王静依然留在老家照顾儿子,也在努力维持生活的表面平静,不过身体并没有像她想象的那样迅速垮掉。

2015年1月27日,在六安市第一人民医院的一次术后复查中,王静查出盆腔内亦有肿块,这意味着肿瘤的术后复发。医生建议她去北上广的大医院做手术。

谨慎考虑,王静又在她的手术医院、六安市第二人民医院再次检查,?#29611;攪送?#26679;结果。“当时二院的医生跟我说,这是他当30多年医生第二次见到腹腔内满是黏液的,但他不知道这到底是什么病。”

“手术复发就意味着日子不多了,我难道真的什么都不做,就等死吗?!”2015年2月3日,离儿子高考还有百余日,王静在“保命还是管孩子”之间犹豫了一下,最后决定去?#26412;?#27714;医。

在?#26412;?#30340;求?#28966;?#31243;,并没有王静预想的那么顺利。进京后,王静在?#23376;?#30340;帮助下?#32676;?#36305;过近10家医院,包括中国人民解放军第307医院、中国医学科学院肿瘤医院、?#26412;?#22823;学肿瘤医院(下称北肿)、?#26412;?#21327;和医院、?#26412;┖教?#20013;心医院(下称?#25945;?#21307;院)、中国人民解放军总医院(下称301医院)以及首都医科大学附属?#26412;?#19990;纪坛医院(下称世纪坛医院)等。

“为了看一个专家门诊,常常半夜就在医院排队,但是很多医院一?#27425;?#36825;个情况都不收,医生?#36864;?#27809;几个月了,让?#19968;丶液?#21507;好喝的。最后确诊是在潘?#20197;?#37027;个肿瘤医院(中国医学科学院肿瘤医院),但是这家也不收,医生说我的肚子就像一个糊满了粘稠白浆的屋子,不可能把这个屋子?#20960;?#25286;了。”回忆这段过往时,王静不由得提高了音量,语速变得很急促,显得分外激动。

在中国医学科学院肿瘤医院?#31350;?#30340;再一次专家门诊时,王静聚集多日的无助、焦虑终于爆发。“?#19994;筆本?#24594;了,你们这么好的医院,这么多的专家,总得给我支个招?#26705;浚?#25105;这好好的一个人不能直接就回家等死?#26705;浚?rdquo;当时门诊医生给出了诊疗建议,推荐去北肿试试“热灌注”疗法。

王静随即在网上搜索关于“热灌注”的内容,在检索时发现了?#25945;?#21307;院黏液瘤科主任许洪斌。许洪斌有写博客的习惯,?#32676;?#26366;在新浪博客、好大夫在线等?#25945;?#21457;表他对PMP的诊疗观察和心得。

在?#23376;?#30340;协助下,王静分别找了北肿、301医院以及?#25945;?#21307;院。这3家医院均具备提供手术诊疗的条件,但是在手术时间上却出现了巨大的?#21046;紜?ldquo;许(洪斌)主任建议我们到肠梗阻、快活不下去的时候再手术,301医院的两位专?#21307;?#35758;我尽早入院进行二次手术。”王静说。

“当?#38381;?#20010;事把我们纠结的就像上刀山下火海那么难!没有路可活了,我们纠结;路多了,我们更像无头苍蝇一样不知道该怎?#31383;歟?rdquo;基于医患之间某种“眼缘”,王静更?#26377;?#20219;许洪斌,选择?#36865;?#25163;术,另外儿子高考在即,她也希望能陪在身边。

2017年7月24日,王静进行了再次手术。医院选择了?#25945;?#21307;院,?#23578;?#27946;斌执刀。术前她的腹围已经接近到“孕期八个月”,进食和排便均伴随剧?#21307;?#30171;,“一双腿就像有无数毒虫在爬”。手术之后,身高一米六左右的王静体重只有63斤。

PMP是什么?

折磨王静的罕见病腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei,PMP),是奥地利医学家卡尔·冯·罗基?#39038;?#22522;(Karl F.Rokitansky)于1842年最先提出。该病的主要特征为黏液性肿瘤在腹腔内播散,大量黏液性腹水进行性积聚,导致腹胀、胃肠道梗阻、腹腔脏器黏连。

?#25945;?#21307;院黏液瘤科主任许洪斌,进一步向经济观察网记者阐释道,消化道的腺体?#32622;?#30340;正常黏液,存在从口腔到肛门的消化道里,如果黏液在消化道的常规位置待着,就是“真的”黏液。如果黏液器官内长个“包”出来,就?#24515;称?#23448;黏液性肿瘤,比如阑尾黏液性肿瘤;如果这个“包”破了,黏液在器官以外的腹腔种?#30149;?#32487;续?#32622;?#40655;液,就叫“假的”黏液,这是腹膜假黏液瘤称谓的由来。

目前PMP的发病率在2~4/100万;?#20449;?#27604;例约为1:1.2~3.4;中位年龄43~63岁。属于罕见病范畴。

据世纪坛医院腹膜肿瘤外科提供的信息,PMP的病理生理机制?#27835;?#19977;个阶段——形成期、再分布期和终末期:

形成期,如肿瘤组织阻塞阑尾腔,黏液?#20013;?#31215;聚、形成阑尾黏液性囊肿。阑尾腔内压力?#20013;?#22686;高,致阑尾穿孔或破裂,肿瘤黏液?#22836;?#22312;腹盆腔内,形成PMP;再分布期表?#27835;?#40655;液性肿瘤细胞在腹腔里不受控制的增长,肿瘤组织附着在胃肠道等腹腔脏器表面;?#26519;?#26411;期,大量PMP肿瘤组织充满整个腹盆腔,导致肠梗阻,最终患者因不能进食或?#21028;?#32780;死。

世纪坛医院腹膜肿瘤外科主任李雁表示,区别于其他罕见病,PMP的病理机制本质上是一种癌症。其他罕见病大多数是由于遗传基因导致,可以通过基因的手段来调节和矫正。但PMP完全不同,它是一种肿瘤,即老百姓口中的“癌症”。

李雁指出,肿瘤的主要特征在PMP上均有体现:第一,不受控制的生长;第二,侵袭性生长;第三,转移。恶性肿瘤所具备的三个典型特征,PMP都具备。但区别于其他癌症,比如胃癌、肺癌等,PMP的发展相对缓慢,并且,若采取针对性较强的有力措施,阻断肿瘤细胞发展的效果要比其他癌症?#29611;?#22810;。

目前,国际医学界治疗PMP的标准手段就是CRS+HIPEC,即肿瘤细胞减灭术(Cytoreductive Surgery, CRS)+腹腔热灌注化疗(Hyperthermic Introperitoneal Chemotherapy, HIPEC)。

CRS是指通过外科手术,包括?#36130;?#20992;烧灼等手段,尽可能完全的祛除腹腔内肉眼可见的肿瘤; HIPEC是将加热到一定温度并混有化疗药的灌注液,灌注到腹腔,应用?#32676;?#21270;疗的共同作用来治疗腹腔肿瘤。

“但是实际上,并不是所有患者都适合做手术。”李雁说。他表示做手术需要手术医生、手术环境以及手术团队,?#36865;猓?#30149;人的身体状况、病情程度也不一定都适合手术。“如果病人处于病情晚期,连麻醉都接受不了,怎么做手术?手术治疗只是一种理想方案。”

对于不宜手术的情况,李雁认为需要通过一些非手术的方案辅助诊疗,比如?#27809;?#32773;口服一些常用药,减少或?#31181;?#33145;腔黏液的产生,或者?#31181;?#32959;瘤的生长速?#21462;?#20182;表示,一些药物的辅助治疗,可以使一些不适合手术患者的身体条件达到适合手术。成功手术的意义是,患者的生活质量大大改善,生存期明显延长。

可查的学术文件、受访的数位医生,均呈现一个共性信息:目前尚未发现PMP明确致病原因和诱发机制,单凭患者也没?#24615;し来?#26045;。

不过李雁建议,减少患阑尾炎,不过分暴饮暴?#24120;?#39278;食后不要剧?#20197;?#21160;;尽量保持精神状态的稳定?#36864;?#24819;上的轻?#26705;?#25299;展个人和群体健康知识,都有助于人们?#21487;?#20581;体,降低患病概率。

希望忽明忽灭

受访医生们不得不承认的一个?#29575;?#26159;,不管是CRS+HIPEC,还是一些辅助药品,均是对症不对因,且这些疗法无一能?#27807;?#27835;愈PMP。目前没有专门针对PMP的药品。

“我是个独生女,?#26131;?#20102;,我?#33268;?#24590;?#31383;歟?#25105;身边的都对我这么好,我不能放弃!”今年29岁的小楠带着哭腔激动地对记者说。她目前在广州攻读博士,因为生病,学业几度搁置。

首次看病时,她被误诊为畸胎瘤。

强烈的求生欲和?#32454;?#30340;学习能力,让她现在几乎成了半个专业医生。通过自己的排便情况,便能把自己的病情判?#32454;?#22823;概。为了求生,她海量阅读文献、广交中外病友,以身试药、竭尽全力捕捉任何一个?#26377;?#29983;命的可能。

和一般的PMP患者不同的是,她的病来的凶猛而又迅速,腹部囊肿以明显可察的速度扩大。从2016年8月至2018年10月,小楠?#32676;?#32463;历了3次手术,她的腹腔脏器几乎切无可切了,身体状况也很难承受再一次手术。

小楠知道自己的病情异常于普通PMP患者,她想弄明?#33258;?#22240;。和病友组织的一次交流中,她得知可以通过基因检测来找药。检测后发现,小楠存在KRAS基因突变,医生告诉她,这在PMP患者中并不多见。她猜测,自己病情恶化的如此迅速,或许跟KRAS基因突变有关系。

所谓基因检测,是指通过血液、其他体液或细胞对DNA进行检测的技术。通过特定设备对被检测者细胞中的DNA?#32959;有?#24687;作检测,?#27835;?#23427;所含有的各种基因情况。小楠的基因检测,意在通过检测发现突变基因,然后通过突变基因搜索与之匹配的药物品种,尤其是针对性较强的靶向药。

基因检测结果所匹配的几种抗癌药,小楠都尝试过了。即便有的药让她明显感觉到有些许疗效,但是后续身体情况的?#20013;?#24694;化,又迅速?#30699;?#20102;希望的火苗。“过一?#38382;?#38388;就发现那些药是没有用的,身体里的肿瘤组织还是在疯长……”小楠说。

(PMP患者林清,身高175公分的他目前体重不足80斤 摄影 吴小飞)

不愿坐以待毙的,还有福建福州PMP患者林清。他尝试过请人做小鼠肿瘤组织试验来寻找治病良药,但最终也是 铩羽而归。这个尝试并非突发奇想,而是有权威专?#20197;?#20570;研究。

张宏冰就是这样的专家。他是?#26412;?#21327;和医学院基础学院生理学系的中华医学基金会杰出教授,长期关注一种叫做结节性?#19981;?#30151;的罕见病,发现和推广?#30528;?#38665;素在该病上的治疗。

2014年的一个偶然机会,张宏冰得知了PMP的存在,鉴于?#30528;?#38665;素在部分良性肿瘤上有较好的疗效,且PMP?#32454;?#19978;也是一种良性肿瘤,他的实验室开展了?#30528;?#38665;素治疗PMP的动物实验,也就是“老药新用”。

据其介绍,大致的研究方案为,把PMP患者身上切除的肿瘤组织接种到具有免疫缺陷的小鼠身上,然后接种至第二代或三代小鼠身上,直到肿瘤在小鼠身上稳定生长,然后做药?#33539;?#29031;试验。

“我们发现,肿瘤组织在小鼠身上接种的存活率不高,可供药物试验的肿瘤很有限,并且不同病人来源的肿瘤,对药物的?#20174;巢?#24322;很大,所以,?#30528;?#38665;素治疗PMP的疗效不确定。”张宏冰告诉经济观察网记者。

不过,张宏冰补充道,目前国际上有一种在研新疗法,就是针对部分KRAS基因突变的靶向药,有望治疗一小部分PMP患者。

为?#32963;?#35823;诊?

经济观察网记者采?#27809;?#24713;,大部分PMP患者都需要辗转多家医院,煎熬数年,才能最终确诊或者?#29611;?#38024;对性的治疗。还有很多患者,或许根本就没来得及确诊就悄无声息地离去。

“这个病最大的问题就是误诊。”李雁说。他解释道,误诊包含两层意思:一是错误诊断,另外是延误诊断。如错误诊断,PMP发病时,症状并不剧烈,比较隐匿。腹部积水缓慢增加时,若患者不敏感,一般只能察觉到腹部不适、下腹轻微疼痛、饭量些许减少或者饭后不舒服,这些症状往往会被误诊为胃肠道疾病,如慢性胃病、胃肠?#25512;?#25110;者慢性肝炎、慢性阑尾炎、慢性胆?#24050;?#31561;,女性患者还容易被误诊为卵巢囊肿等。

李雁强调,“这些误诊在90%的病人身上都会发生。”

跟据世纪坛医院腹膜肿瘤外科提供的信息,PMP主要来自破裂的阑尾黏液性肿瘤,少数来自卵?#30149;?#32963;、结肠、胰腺、胆囊、脐尿管、畸胎瘤等腹腔内器官的原发性黏液性肿瘤。这意味着,PMP的前期阶段,常常披着一件常见病的“外衣”。

“医生和社会公众对这个病的了解非常少。即便在医生层面,很多医生一辈子的职业生涯只能遇到一到两例,大部分人对PMP毫无概念。”李雁说。

至于延误诊断,李雁认为,主要是医患人员的“拖延”导致。在PMP的早发期,患者被误诊为消化不良、慢性胃病等疾病。“这?#27835;?#32928;道的不适,就草草的吃点相关药品,这些药在?#31181;?#19981;舒服方面不是完全没用。但会导致真正的疾病被一?#26174;?#25302;。一般从觉得不舒服到真正发病,能拖到1~2年,病就是这样被拖下来了。”

除了早期误诊,许洪斌表示,晚期误判也是PMP诊疗过程中的一个显著问题。

据许洪斌介绍,在早期误诊的基础下,PMP患者到?#36865;?#26399;,腹腔长满肿瘤组织,一般医生通常认为这是一种恶性肿瘤的表现,判定患者的生存期仅有3~5个月,放弃积极诊疗。这?#27835;?#21028;会导致晚期患者处于“无人?#24335;?rdquo;的边缘处?#22330;?/p>

“很多患者到我这来,之前被误判只能活几个月,在我这手术或者化疗后,有的活了三年、五年,其实不是我的功劳,这个病本身就该如此,只不过之前被误诊误判了,让我捡了‘大便宜’。”许洪斌说。

误诊和误判的产生,除了PMP较为罕见、普通医生和公众相关知识的匮乏,在李雁看来,主要是结构性的专业医生缺失。

根据国家卫健委网站上公布的《2013年中国卫生统计年鉴》(截至目前最新的数据),至2012年底,我国执业医生总数为213.88万人,其中专业公共卫生机构的执业医生人员仅有16.18万人。专科医生占总医生比约7.56%。

“目前我国肿瘤医生人数,保守估?#26222;?#24635;医生人数不足10%,肿瘤专科医生占比不到4%。如果一个?#35828;?#20102;肿瘤相关的病,在任一时间、任一地点看病,第一次?#29611;?#27491;确诊断的概?#25163;?#26377;10%。第一次?#29611;?#27491;确诊断和治疗的概率不足4%。误诊就是这样来的。”李雁说。

李雁指出,目前国内能真正做好PMP手术的医生不超过50人。“每个省不到两个医生,但是每年新增患者约5千人。一旦有人患病,患者就近就医,被误诊的概率就会超过90%,被错误治疗的概率?#19981;?#36229;过90%。”

李雁认为,强化宣教是降低“误诊”率的一个有效途径。“在加大专科医生培养的同时,非肿瘤专科医生的?#28304;?#37324;要有PMP的概念,只要有意识就会有相应的行为。”另一方面,他认为医院也需要有符合标准的仪器设备、足够的检测方法进行有针对性的检测,以提高诊断的及时率和正确率。目前PMP确诊较为有效的方式为病理诊断。

但在病情识别和控制上,许洪斌摸索出了一套他认为可以把病情遏制在“?#20999;?#20043;火”阶段的诊疗方案。

“这个病(PMP)早期发现基本上是做不到的,但有一种例外,就是在手术过程中发现。比如做阑?#30149;?#21365;巢肿瘤手术时一旦发现有黏液了,就是这个病。”

许洪斌指出,在PMP早发阶段,不考虑病人、家属,只考虑社会因素,专业的做法应该马上把病人可能被肿瘤组织?#36136;?#30340;脏器切除,再做腹腔热灌注,但是这在现实生活中,非常难实现。“如果病人是‘卵巢囊肿’进来的,之前医生说做个手术就好了,结果变成要切很多器官、还要做热灌注、要化疗……不管从经济上还是情感上,病人和家属都很难接受。”

许洪斌认为,在PMP早发阶段,普通肿瘤医生若知晓存在PMP的可能,提高警惕性,并在术前与患者做好充分沟通,就能大概率减少不必要的冲突或纠纷。

“我的观点是,第一次手术发现黏液后,医生保留好照片、视频、病理等,然后找专业的医生跟病人沟通,三个月或者半年之后再做预防性或者根治性的手术。”许洪斌强调,前述方案若能顺利实行,病?#36865;?#20840;有可能治愈,至少1/2~1/3 PMP患者的病情,可被控制在“?#20999;?#20043;火”阶段。

李雁亦表示,PMP若在早期发现,通过手术?#27807;?#28165;除肿瘤细胞,再辅以热灌注化疗,是很有可能治愈的。在医学上,术后存活7年,已算治愈。

“最后的心愿”

“我希望自己还能看到PMP进罕见病目录。”林清告诉经济观察网记者。这不是林清一个人的心愿,而是众多PMP患者共同的诉求。

患病的这些年,林清除了关注自己的病情,还加入了“腹膜假性黏液瘤互助联盟”。这个组织的QQ群,目前有接近2000人。

林清是这个组织的核心成员之一。精力?#24066;?#30340;情况下,他除了协助群主赵琴组织医患交流活动、分享诊疗经验,还抽出大量的时间给病友答疑解惑。

“关于PMP的信息,大概有80%都是从这个群里获得的。”小楠说。得益于群主赵琴的用心,虽然PMP是个罕见病,但是她搭建了一个叫做“中国腹膜假性黏液瘤网络互助联盟”的网站,专门搜集关于PMP的各类信息,为患者求医问药提供便利。

赵琴、林清以及其他核心志愿者,正在积极推动PMP进入罕见病目录。

2018年5月22日,国家卫生健康委?#34987;?#31561;五部门联合发布了《第一批罕见病目录》,?#37319;?#21450;121种疾病。PMP不在其内。

据了解,纳入目录的病种应同时满足4项条件:国际国内有证据表明发病率或患病?#24335;?#20302;;对患者和家庭危害较大;有明确诊断方法;有治疗或?#31245;?#25163;段、经济可负担,或尚无有效治疗或?#31245;?#25163;段、但已纳入国家科研专项。

林清认为,上述4项条件,PMP基本满足。PMP发病率2~4/100万左右;PMP?#32454;?#35828;是绝症,这种病往往伴随巨大的家庭痛苦;目前不管是服药、化疗还是手术,均能有效?#31245;?#30149;情,至于诊疗费,在医保支持的前提下,相对还在可承受范围内。

2017年林清在?#26412;?#30340;一次手术,前后开销近20万元。

香港中文大学医学院公共卫生及基层医疗学院研究助理教授董咚提醒记者,目前PMP的发病集?#24615;?#25104;年人之中,这部分群体往往承担较重的家庭责任。

“对于成年人来说,患上PMP的压力和那种刚生下孩子发现孩子有问题、有药可求努力赚钱治病的完全不一样,一?#35828;?#30149;会把整个家庭都击倒或者拖垮。”且PMP个体差异非常大,在没有明确治疗方法的情况下,“患者几乎每一天都在等待?#21171;?rdquo;。董咚说。

董咚长期关注罕见病领域,主要做这一领域的社群研究。

赵琴告诉记者,如果PMP进入罕见病目录,?#29611;焦?#26041;的认可,除了患者能享有国家关于罕见病政策倾斜外,也有助于医院、研究机构更加“名正?#36816;?rdquo;的参与PMP研究,届时将有更多的群体关注这个病,唯有扩大关注,才能最大限度推动PMP的治疗。

(出于保护患者隐私,应受访者要求,文中的王?#30149;?#23567;楠、林清、赵琴均为化名)

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